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    郭藝芳心前沿┃一句話總結降糖領域隨機化臨床終點試驗

    時間:2016-03-25 16:42來源:郭藝芳心前沿公眾號 作者:郭藝芳 點擊:
    為探討降低血糖水平對2型糖尿病患者大血管并發癥發生率的影響,國外學者先后進行了多項研究。


          1970年發表的UGDP研究,到新近公布的EMPA-REGLEADER試驗,近40余年來國外學者針對2型糖尿病患者先后完成了多項隨機化臨床試驗。概括的講,這些研究可以分為兩類,即降糖試驗與降糖藥物試驗。一般而言,降糖試驗首先為兩組受試者設定不同的降糖目標值,并采取各種可行的措施使受試者血糖達到預設的目標。通過這種研究方法,可以探討不同的血糖水平或降糖治療強度對心血管終點事件的影響。代表性的研究包括UKPDS、ACCORD、ADVANCE、VADT等。降糖藥物試驗首先為兩組受試者設定相同的血糖控制目標(基于現行指南要求),并采取各種可行的措施使各研究組患者血糖達標。在血糖控制水平相同或相近的情況下,探討特定降糖藥物對心血管終點事件的影響。代表性的研究包括EXAMINE、SAVOR、TECOS、ELIXA、EMPA-REG、LEADER等。


    一.降糖試驗


    1. UGDP研究:發表于1970年,被視為史上首項降糖治療預防糖尿病并發癥的研究。結果顯示,與安慰劑組相比,接受磺脲類藥物甲苯磺丁脲治療的糖尿病患者心血管死亡風險顯著增高。因該研究設計與實施存在諸多瑕疵,因此一般不將其作為有效證據。


    2. UKPDS研究:發表于1998年,被視為降糖史上真正意義上的里程碑研究,受試者為新診斷糖尿病患者。與常規降糖組(HbA1c7.9%)相比,強化降糖組(HbA1c7%)任何糖尿病相關終點發生率降低12%p=0.029),但這一獲益主要是由微血管事件減少所驅動的,糖尿病相關死亡率、全因死亡率、大血管事件發生率均無統計學顯著性降低。


    3. ADVANCE研究:發表于2008年。與標準降糖組相比,以HbA1c≤6.5%為降糖目標不能減少大血管事件發生率;


    4. ACCORD研究:發表于2008年。與標準降糖組相比,以HbA1c≤6.0%為降糖目標不能減少大血管事件發生率,但全因死亡率顯著增高,本研究因此提前終止;


    5. VADT研究:發表于2009年。與標準降糖組相比,以HbA1c≤6.0%為降糖目標不能減少大血管事件發生率。


    6. HEART2D研究:發表于2009年,研究對象為急性心梗后2型糖尿病患者。用胰島素治療分別控制空腹血糖(目標值< 6.7 mmol/l)或餐后血糖(目標值7.5 mmol/l),結果顯示兩組間主要復合終點事件發生率無顯著差異;


    二.降糖藥物試驗


    1. DIGAMI 2研究:發表于2005年,研究對象為合并急性心梗的2型糖尿病患者。結果顯示,與常規治療相比,應用胰島素強化治療不能降低全因死亡率;


    2. PROactive研究:發表于2005年,研究對象為伴大血管并發癥的2型糖尿病患者。在常規治療基礎上加用吡格列酮或安慰劑治療。結果顯示兩組復合終點事件發生率無差異;


    3. BARI 2D研究:發表于2009年,研究對象為伴冠心病的糖尿病患者,比較應用胰島素增敏劑抑或胰島素治療可否延緩或阻止冠狀動脈粥樣硬化病變的發展。胰島素增敏劑治療組與胰島素治療組主要終點發生率分別為11.8%與12.1%(p=0.89),主要不良心臟事件發生率分別為22.3%與24.6%(p=0.13);


    4. RECORD研究:發表于2009年,研究對象為經過二甲雙胍或磺脲類藥物充分治療后血糖不能達標者。結果顯示,在二甲雙胍或磺脲治療基礎上加用羅格列酮,或聯合應用二甲雙胍與磺脲類藥物,對復合心血管終點事件發生率無影響;


    5. ORIGIN研究:發表于2012年,研究對象為空腹血糖受損、糖耐量受損或新發糖尿病患者。結果顯示,與常規治療相比,應用甘精胰島素控制血糖對主要心血管事件發生率無影響;


    6. SAVOR-TIMI53研究:發表于2013年,研究對象為伴有心血管事件史或心血管高危因素的糖尿病患者。結果顯示,與安慰劑組相比,在常規治療基礎上加用沙格列汀對主要復合心血管終點事件發生率無影響;


    7. EXAMINE研究:發表于2013年,研究對象為近期發生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者。結果顯示,與安慰劑組相比,在常規治療基礎上加用阿格列汀對主要復合心血管終點事件發生率無影響;


    8. TECOS研究:發表于2015年,研究對象為具有心血管病史的2型糖尿病患者。結果顯示,與安慰劑組相比,在常規治療基礎上加用西格列汀對主要心血管終點事件無影響;


    9. ELIXA研究:結束于2015年,受試者為近期發生急性冠脈綜合征的2型糖尿病患者。結果顯示,與安慰劑組相比,在常規治療基礎上加用GLP-1激動劑利西拉來對主要心血管終點事件無影響;


    10. EMPA-REG OUTCOME研究:結束于2015年,研究對象為確診心血管疾病的2型糖尿病患者。結果顯示,與安慰劑組相比,在常規治療基礎上加用SGLT-2抑制劑恩格列凈可以使全因死亡率降低32%,使心血管死亡率降低38%,均達到統計學顯著性差異。該研究是首項被證實能夠降低心血管事件風險的降糖藥物試驗。


    11. IRIS研究:公布于20162月份。該研究發現,與安慰劑組相比,胰島素抵抗患者應用胰島素增敏劑吡格列酮治療可以顯著降低卒中與心肌梗死風險。由于此研究對象是胰島素抵抗患者而非糖尿病患者,盡管兩組間空腹血糖存在輕度差異,也不太可能構成其主要獲益機制,該藥降低大血管事件的主要原因可能是改善了胰島素敏感性。


    12. LEADER研究:初步結果公布于20163月份。該研究旨在探討GLP-1激動劑利拉魯肽治療對于心血管合并癥或高危因素的2型糖尿病患者心血管終點事件的影響。初步結果顯示,與安慰劑組相比,利拉魯肽治療組患者主要復合終點(首次發生心血管死亡、非致死性心梗與非致死性卒中)發生率顯著降低。目前此研究的詳細結果尚未公布,但基于上述研究設計,兩組受試者之間不會產生很大的血糖差異,因而利拉魯肽獲益的主要機制也不會是通過降低血糖水平實現的。既往研究發現利拉魯肽可使收縮壓降低5 mmHg,并可對體重和血脂產生有益影響。據此判斷,血壓的降低以及其他心血管危險因素的改善很可能構成了利拉魯肽降低主要復合終點事件的主要機制。


    此外,大家所熟知的STOP-NIDDM研究發表于2009年。該研究以1368例代謝綜合征患者為對象,比較阿卡波糖或安慰劑對新發糖尿?。ㄖ饕K點)和新發高血壓(次級終點)的影響。因本研究不屬于臨床終點試驗,故未納入上文。LOOK AHEAD等生活方式干預研究亦未納入。



        由上可見,迄今為止,除了EMPA-REG、IRISLEADER研究外(其獲益均不是通過降糖作用實現的),其他任何藥物均未被證實能降低心血管臨床終點事件發生率。因此,對于2型糖尿病患者,首先應強調積極、安全、適度的血糖控制,減少微血管并發癥風險與急性高血糖事件。與此同時,更應重視積極降壓、應用他汀降膽固醇、合理應用抗血小板藥物等綜合治療措施,以期降低大血管并發癥風險。單純通過降低血糖水平難以取得明確的心血管獲益。




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